Zespół II

07/03/2019
KierownikPublikacjeSkład ZespołuTematyka

Stereokontrolowana synteza związków biologicznie aktywnych

 

Kierownik:

prof. dr hab. Bartłomiej Furman
e-mail: bartlomiej.furman@icho.edu.pl

1988-1993 – Studia: Politechnika Warszawska
1994 – Praca dyplomowa (Chemia metaloorganiczna)
1994 – Asystent stażysta – Instytut Chemii Organicznej PAN
1994-1998 – Studium doktoranckie, Instytut Chemii Organicznej PAN
1998 – Praca doktorska
1998-2000 – Asystent – Instytut Chemii Organicznej PAN
2000-2001 – Staż podoktorski na Uniwersytecie w Moguncji w zespole prof. Horsta Kunza (stypendium Fundacji Alexandra von Humboldta)
2001-2008 – Adiunkt – Instytut Chemii Organicznej PAN
2006 – Habilitacja
2008 – Docent w Instytucie Chemii Organicznej PAN (od 2010 zmiana na stanowisko profesor nadzwyczajny)
luty 2011- obecnie Kierownik zespołu Stereokontrolowanej Syntezy Związków Biologicznie Aktywnych w Instytucie Chemii Organicznej PAN
2014 – Profesor tytularny. Profesor w Instytucie Chemii Organicznej PAN

Nagrody i wyróżnienia

1. Wyróżnienie pracy doktorskiej przez Radę Naukową IChO PAN -1998
2. Nagroda Prezesa Rady Ministrów w pracę doktorską – 1999
3. Nagroda Fundacji Na Rzecz Nauki Polskiej dla młodych naukowców – 1999
4. Stypendium Fundacji Alexandra von Humboldta 2000 – 2001

Realizowane granty:

Narodowe Centrum Nauki, Grant OPUS 2016-2020 2015/17/B/ST5/01011 – Badania nad stereoselektywną Reakcją Kinugasy Kierownik: Marek Chmielewski
Narodowe Centrum Nauki, Grant OPUS 2014-2018 UMO-2013/11/B/ST5/01188 – „Badania nad przegrupowaniem acetali ketenów, N,O-acetali i związków pokrewnych katalizowanym kwasami Lewisa”. Rozpoczęcie grantu 2014-07-21. Kierownik B. Furman
Narodowe Centrum Nauki, Grant Preludium 2019-2021, rozpoczęcie 2019-01-24, zakończenie 2021-01-25. Wykonawca: Paweł Czerwiński.
Narodowe Centrum Nauki, Grant Preludium 2018-2020 UMO-2017/25/N/ST5/00209 – „Wykorzystanie reakcji przegrupowania eterów winylowych i alkoksydienów w syntezie 4-, 5- i 6-członowych związków karbocyklicznych”. Wykonawca: Anna Domżalska.
Narodowe Centrum Nauki, Grant Preludium 2018-2020 UMO-2017/25/N/ST5/00079 – „Chemoselektywna redukcja amidów do imin. Syntetyczne zastosowania opracowanego przekształcenia”. Wykonawca: Michał Więcław.
GRANT NCN „SONATA” UMO-2015/19/D/ST5/00713 (01.08.2017-19.07.2019) – „Zastosowanie nowych katalitycznych reakcji chiralnych 4-winylo- oraz 4-etynyloazetydyn-2-onów w stereodywergentnej syntezie nieracemicznych związków heterocyklicznych” Wykonawca: Bartosz Zambroń

2018

Kabala, K.; Grzeszczyk, B .; Furman, B .; Chmielewski, M .; Solecka, J.; Guspiel, A. „Synthesis of Monobactams via the Diastereoselective Kinugasa Reaction” Synthesis 2018, 50, 1991-2000

Szechner, B .; Grzeszczyk, B .; Furman, B . ; Chmielewski, M. „Glycosyl hydroperoxides” J. Carbohyd. Chem. 2018, 37, 104-116

P. Plata, U. Klimczak, B. Zambroń ”Acyclic Remote 1,5- and 1,4,5-Stereocontrol in the Catalytic Stereoselective Reactions of β-Lactams with Aldehydes: The Effect of the N-Methylimidazole Ligand” J. Org. Chem. 2018, 83, 14527–14552


2017

Szczesniak, P.; Staszewska-Krajewska, O. ; Furman, B.; Mlynarski, J. Tetrahedron: Asymmetry 2017, 28, 1765-1773

Domżalska, A.; Maziarz, E.; Furman, B. „A new synthesis of highly functionalized cyclohexenes via a vinylogous Ferrier-Petasis cyclization reaction” Tetrahedron 2017, 73, 7030-7041

Pieczykolan, M.; Furman, B.; Chmielewski, M. „Formal synthesis of Thienamycin” J. Antibiot. 2017, 70, 781-787

Szczesniak, P.; Staszewska-Krajewska, O. ; Furman, B.; Mlynarski, J. „Asymmetric Synthesis of Cyclic Nitrones via Organocatalytic Michael Addition of Aldehydes to Nitroolefins and Subsequent Reductive Cyclization.” ChemistrySelect 2017, 2, 2670-2676

Lipner, G.; Ulikowski, A.; Domżalska, A.; Furman, B. „Flexible synthesis of fused piperidinones and application in the synthesis of (+/-)-myrtine” Tetrahedron 2017, 72, 7125-7134

2016

Pieczykolan, M.; Staszewska-Krajewska, O.; Furman, B.; Chmielewski, M. „1,3-Dipolar cycloaddition of a cyclic nitrone derived from 2-deoxy-D-ribose to alpha,beta-unsaturated lactones: An entry to carbapenem antibiotics” Carbohydr. Res. 2016, 433, 89-96

Szczesniak, P.; Ulikowski, A.; Staszewska-Krajewska, O .; Lipner, G.; Furman, B. „Stereoselective synthesis of benzoquinolizidines and related homologues via intramolecular addition to dihydropyridones” Tetrahedron 2016, 72, 3032-3039

Wolosewicz, K.; Michalak, M.; Adamek, J.; Furman, B. “Studies on the Enantioselective Kinugasa Reaction: Efficient Synthesis of beta-Lactams Catalyzed by N-PINAP/CuX Complexes” Eur. J. Org. Chem.2016, 12, 2212-2219

Soluch, M.; Grzeszczyk, B .; Staszewska-Krajewska, O.; Chmielewski, M.; Furman, B. „Synthesis of Thienamycin methyl ester from 2-deoxy-D-ribose via Kinugasa reaction” J. Antibiot. 2016, 69, 164-168

Ulikowski, A.; Furman, B. „Schwartz’s Reagent-Mediated Regiospecific Synthesis of 2,3-Disubstituted Indoles from Isatins” Org. Lett. 2016, 18, 149-151

Mucha, L.; Parda, K.; Staszewska-Krajewska, O.; Stecko, S.; Ulikowski, A.; Frelek, J.; Suszczynska, A.; Chmielewski, M. „Diastereoselective synthesis of beta-lactams via Kinugasa reaction of acyclic chiral nitrones” Tetrahedron:Asymmetry 2016, 27, 12-21

Profesorowie:

Prof. Marek Chmielewski

Asystenci/Adiunkci:

Dr Barbara Grzeszczyk

Dr Oskar Popik (postdoc do 06.2018)

Doktoranci:

Anna Domżalska

Michał Więcław

Rafał Kutaszewicz

Samodzielne tematyki:

Dr Bartosz Zambroń

Tematyka badań:

Zastosowanie reakcji Kinugasy w stereokontrolowanej syntezie β-laktamów

Pierścień β-laktamowy stanowi kluczowy fragment strukturalny szeregu związków o
udokumentowanym działaniu farmakologicznym, takich jak antybiotyki penicylinowe, cefalosporynowe,
karbacefemy, norkardycyny czy ezetymib, który jest jednym z najskuteczniejszych środków obniżających
stężenie cholesterolu we krwi. Ogromne znaczenie pierścienia 2-azetydynowego stanowi siłę napędową
intensywnych prac nad poszukiwaniem nowych, bioaktywnych związków β-laktamowych i metod ich
syntezy.

Dotychczas rzadziej wykorzystywana metoda tworzenia pierścienia β-laktamowego polega na
katalizowanej jonami Cu(I) reakcji pomiędzy nitronami i terminalnymi acetylenami (reakcja Kinugasy). W
ostatnich 10 latach obserwowany jest renesans tej reakcji i wzmożone zainteresowanie jej
wykorzystaniem w syntezie ważnych związków β-laktamowych. Istotny udział w tym „come-backu” miały
rozpoczęte przez nas 6 lat temu pionierskie prace nad asymetrycznym wariantem reakcji Kinugasy. W
serii prac pokazaliśmy, między innymi możliwość wydajnego i diastereoselektywnego tworzenia szkieletu
karbapenamowego w oparciu o reakcję terminalnych acetylenów z cykliczymi chiralnymi nitronami.
Wykazaliśmy atrakcyjność reakcji Kinugasy wykorzystując ją w syntezie kilku istotnych z
farmaceutycznego punktu widzenia związków. W oparciu o opracowaną metodologię przeprowadziliśmy
syntezę ezetymibu – znanego inhibitora wchłaniania cholesterolu, tzw. β-laktamu Kaneka – chiralnego
azetydynonu, który jest prekursorem w syntezie karbapenamów oraz opracowalismy strategią syntezy
tienamycyny i pokrewnych antybiotyków.

Przegrupowania eterów winylowych i alkoksydienów

Ze względu na zdolność do tworzenia wiązań chemicznych w jednym selektywnym etapie z
przewidywalnymi wynikami stereochemicznymi, reakcje przegrupowania uważa się za jedne z
najpotężniejszych narzędzi w syntezie organicznej. Sam proces przegrupowania definiujemy jako
przesunięcie wiązania chemicznego z jednego miejsca cząsteczki do drugiego. W reakcjach
przegrupowania nie tracimy atomów przy przejściu od substratów do produktów, więc cały proces jest
jednoznacznie preferowany z punktu widzenia gospodarki atomowej. Jedną z najlepiej poznanych reakcji
przegrupowania jest prowadząca do złożonych związków karbonylowych reakcja [3,3]-przegrupowania
sigmatropowego eterów winylowo-allilowych, zwana przegrupowaniem Claisena. Etery winylowe ulegają
również mniej znanemu procesowi, opisywanego jako przegrupowanie [1,3]-sigmatropowe ‘tlen do
węgla’. Ten typ reakcji katalizują kwasy Lewisa, a przyjęty mechanizm przekształcenia składa się z
heterolitycznego rozpadu wiązania węgiel-tlen w eterze winylowym z utworzeniem przejściowej pary
jonowej składającej się z karbokationu oraz związku o strukturze enolanu i następczej rekombinacji z
utworzeniem nowego wiązania węgiel-węgiel. Powodzenie całego procesu zależy od starannego wyboru
katalizatora i odpowiedniej grupy stabilizującej przejściowy karbokation. Pionierskie badania Ferriera i
Petasisa wykazały, że reakcja [1,3]-przegrupowania eterów winylowych jest użytecznym narzędziem w
syntezie przestrzennie zdefiniowanych produktów naturalnych i związków biologicznie aktywnych. W
zespole II IChO PAN odkryto, że etery winylowe i acetale ketenów pod wpływem triflanu
trimetylosililowego ulegają reorganizacji do odpowiednich estrów i ketonów. Podobny, prowadzący do Cglikozydów,
proces przegrupowania zaobserwowano dla anomerycznych eterów winylowych. Dalsze
prace pokazały uniwersalność i chemoselektywność opracowanych metod.

Chemoselektywna aktywacja amidowych grup karbonylowych na czynniki nukleofilowe

Ugrupowanie amidowe jest powszechnie uważane za niereaktywne i trudne w funkcjonalizacji. W
ostatnich latach jednak opracowano kilka metod selektywnej aktywacji amidowego wiązania N-C i
amidowej grupy karbonylowej. Dowiedziono, między innymi, że metaloorganiczny kompleks wodorkowy
Cp2Zr(H)Cl (odczynnik Schwartza) redukuje amidy, prowadząc do cyklicznych kompleksów cyrkonu,
których rozpad prowadzi do imin. Niedawno pokazaliśmy że chiralne laktamy, wywiedzione z cukrów
prostych, można tą drogą przeprowadzić w pierścieniowe iminy trudno dostępne innymi metodami.
Opracowaną metodę wykorzystaliśmy w syntezie polihydroksylowych 2-podstawionych pirolidyn,
alkaloidów piperydynowych, bicyklicznych enaminonów, a także w bezpośredniej syntezie 2,3-
dwupodstawionych indoli i bisindoli z izatyn. Opracowana metoda została zastosowana w syntezie i
następczej funkcjonalizacji fluorometyloimin niedostępnych innymi metodami.

Stereoselektywna synteza 1,3-, 1,5- dioli, aminoalkoholi i związków pokrewnych z nieracemicznych
azetydyn-2-onów

Prowadzone przez nas badania skupiają się na zastosowaniu łatwo dostępnych nieracemicznych
azetydyn-2-onów (β-laktamów) w stereokontrolowanej syntezie użytecznych pochodnych
niezawierających fragmentu β-laktamowego (tzw. β-Lactam Synthon Method). Aktualnie badane są
reakcje aktywnych N-tosylo-4-winylo- oraz N-tosylo-4-acetyleno- azetydyn-2-onów z aldehydami,
kotonami oraz iminami w obecności InI, N-liganda i katalitycznych ilości Pd(PPh3)4. Produktami tych
reakcji są częściowo zabezpieczone nieracemiczne 1,3- lub 1,5- diole i aminoalkohole oraz amino- i
hydroksy- alleny, które mogą zostać łatwo i selektywnie przekształcone w szereg pochodnych cyklicznych
i liniowych na drodze prostych, znanych reakcji. Opracowana metodologia jest wykorzystywana do
syntezy wybranych związków naturalnych i ich strukturalnych analogów.

No Comments